Científicos de la Escuela de Gerontología Leonard Davis de la USC han descubierto una conexión clave entre los altos niveles de hierro en el cerebro y el aumento del daño celular en personas que padecen síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.
En el estudio, los investigadores descubrieron que los cerebros de personas diagnosticadas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer (DSAD) tenían el doble de hierro y más signos de daño oxidativo en las membranas celulares que los cerebros de personas con solo Alzheimer o de quienes no tenían ningún diagnóstico. Los resultados apuntan a un proceso específico de muerte celular mediado por el hierro, y podrían ayudar a explicar por qué los síntomas de Alzheimer suelen aparecer antes y con mayor intensidad en personas con síndrome de Down.
Esta es una pista clave que ayuda a explicar los cambios únicos y tempranos que observamos en el cerebro de las personas con síndrome de Down que desarrollan Alzheimer. Sabemos desde hace mucho tiempo que las personas con síndrome de Down tienen mayor probabilidad de desarrollar Alzheimer, pero ahora comenzamos a comprender cómo el aumento de hierro en el cerebro podría empeorar la situación.
Max Thorwald, autor principal del estudio e investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor universitario emérito Caleb Finch en la Escuela Leonard Davis de la USC
Síndrome de Down y Alzheimer
El síndrome de Down es causado por tener una tercera copia adicional, o trisomía, del cromosoma 21. Este cromosoma incluye el gen de la proteína precursora amiloide, o APP, que participa en la producción de beta amiloide (Aβ), la proteína pegajosa que forma placas reveladoras en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer.
Dado que las personas con síndrome de Down tienen tres copias del gen APP en lugar de dos, tienden a producir más de esta proteína. A los 60 años, aproximadamente la mitad de las personas con síndrome de Down presentan síntomas de Alzheimer, aproximadamente 20 años antes que en la población general.
“Esto hace que comprender la biología del síndrome de Down sea increíblemente importante para la investigación del Alzheimer”, afirmó Finch, autor principal del estudio.
Los hallazgos clave apuntan a la ferroptosis
El equipo de investigación estudió tejido cerebral donado de personas con Alzheimer, DSAD y de personas sin ninguno de los dos diagnósticos. Se centraron en la corteza prefrontal —una zona del cerebro implicada en el pensamiento, la planificación y la memoria— y realizaron varios descubrimientos importantes:
- Niveles de hierro mucho más altos en cerebros con DSAD : En comparación con los otros grupos, los cerebros con DSAD tenían el doble de hierro en la corteza prefrontal. Los científicos creen que esta acumulación se debe a pequeñas fugas de los vasos sanguíneos cerebrales, llamadas microhemorragias, que ocurren con mayor frecuencia en el DSAD que en el Alzheimer y se correlacionan con mayores niveles de APP.
- Mayor daño a las membranas celulares ricas en lípidos : Las membranas celulares están compuestas de compuestos grasos llamados lípidos y pueden dañarse fácilmente por el estrés químico. En cerebros con DSAD, el equipo detectó más subproductos de este tipo de daño, conocido como peroxidación lipídica, en comparación con las cantidades observadas en cerebros con Alzheimer o de control.
- Sistemas de defensa antioxidante debilitados : el equipo descubrió que la actividad de varias enzimas clave que protegen al cerebro del daño oxidativo y reparan las membranas celulares era menor en los cerebros con DSAD, especialmente en áreas de la membrana celular llamadas balsas lipídicas.
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En conjunto, estos hallazgos indican un aumento de la ferroptosis, un tipo de muerte celular caracterizada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro, explicó Thorwald: “Básicamente, el hierro se acumula, impulsa la oxidación que daña las membranas celulares y supera la capacidad de la célula para protegerse”.
Balsas lipídicas: un foco de cambios cerebrales
Los investigadores prestaron especial atención a las balsas lipídicas, diminutas partes de la membrana celular cerebral que desempeñan un papel crucial en la señalización celular y regulan el procesamiento de proteínas como la APP. Descubrieron que en los cerebros con DSAD, las balsas lipídicas presentaban mucho más daño oxidativo y menos enzimas protectoras que en los cerebros con Alzheimer o sanos.
Cabe destacar que estas balsas lipídicas también mostraron una mayor actividad de la enzima β-secretasa, que interactúa con la APP para producir proteínas Aβ. La combinación de mayor daño y mayor producción de Aβ podría promover el crecimiento de placas amiloides, acelerando así la progresión del Alzheimer en personas con síndrome de Down, explicó Finch.
Las variantes raras del síndrome de Down ofrecen información
Los investigadores también estudiaron casos raros de personas con síndrome de Down “en mosaico” o “parcial”, en el que la tercera copia del cromosoma 21 solo está presente en un subconjunto más pequeño de células del cuerpo. Estas personas presentaban niveles más bajos de APP y hierro en el cerebro y tendían a vivir más. En cambio, las personas con trisomía 21 completa y DSAD tenían una esperanza de vida más corta y mayores niveles de daño cerebral.
“Estos casos realmente respaldan la idea de que la cantidad de APP, y el hierro que la acompaña, influye mucho en la progresión de la enfermedad”, dijo Finch.
Mirando hacia el futuro
El equipo afirma que sus hallazgos podrían ayudar a orientar futuros tratamientos, especialmente para personas con síndrome de Down con alto riesgo de Alzheimer. Investigaciones preliminares en ratones sugieren que los tratamientos con quelantes de hierro, en los que el medicamento se une a los iones metálicos y permite su eliminación del organismo, podrían reducir los indicadores de la patología del Alzheimer, señaló Thorwald….
Fuente: kwfoundation.org